近期，课题组以“A Universal Albumin Drugs-Cored Spherical Nucleic Acid (ad-SNA) Platform for Targeted Drug Delivery”为题在Angewandte Chemie International Edition上发表研究成果。这项工作通过疏水作用自组装将核酸适体修饰于白蛋白药物表面，首次构建了以白蛋白药物为核心的球形核酸药物递送平台（albumin drugs-cored spherical nucleic acid , adSNA）。与现有的共价修饰法相比，该平台具有更简便的合成策略，更高效、精准的肿瘤靶向能力，并在规模化制备与临床转化中显示出卓越潜力，为临床中疾病的精准治疗提供了新方法。

目前，白蛋白作为药物递送系统在癌症治疗中显示出巨大的潜力。然而，现有的白蛋白纳米递送系统普遍靶向能力弱，仅依靠传统EPR效应，往往不能实现精准的药物递送，对健康组织产生明显的毒副作用。因此，开发具有肿瘤靶向功能的白蛋白药物递送平台，有望解决传统白蛋白药物在正常组织区域非特异性积累的问题。

核酸适体作为一种单链寡核苷酸，可特异性识别并结合蛋白质、细胞、细菌、病毒等靶标，是实现药物精准递送的有效工具。然而，适体在体内存在稳定性差、代谢迅速、亲和力降低等局限性，限制了其临床应用潜力。相较之下，球形核酸被发现具有良好的体内稳定性、更长的循环时间以及高效的细胞摄取效率。受启发于此，将现有白蛋白药物转化为核酸适体包覆的球形核酸结构，可提高单一适体的稳定性与亲和力，实现高效的药物递送。然而，目前适体与蛋白质的偶联方法主要依赖于共价偶联（交联剂、点击化学），制备过程复杂且难以扩展。因此，迫切需要开发一种可大规模合成、制备简单、肿瘤靶向性好、治疗效果显著的新型白蛋白-药物递送平台。

在这项工作中，通过在肿瘤靶向性核酸适体5’端修饰疏水的十八烷基结构，使核酸适体能够自组装插入白蛋白的疏水空腔中，形成以白蛋白药物为核心的球形核酸药物递送平台。该平台具有良好的通用性，能装载包括紫杉醇（PTX）、Ce6、伊利司莫-铜（ESCu）、IR1061、白藜芦醇（Res）等多种药物，具有清晰的纳米球形态和纳米尺寸。此外，通过评估冻干前后的结构稳定性，证实了这种疏水自组装策略有巨大的储存、运输和批量生产潜力，为靶向白蛋白药物的商业化研究和开发提供了可能。接着，作为一种概念验证，作者将近红外二区（NIR-II）光热剂和热休克蛋白抑制剂共同装载于adSNA系统中，用于肿瘤特异性温和光热治疗。与传统的光热疗法（PTT）相比，该方法利用NIR-II 光热剂实现更深的组织穿透，同时下调肿瘤细胞中的热休克蛋白，从而在温和条件下实现精确的肿瘤消融，展现出显著的肿瘤靶向治疗作用。

上海交通大学分子医学研究院博士生王璇、田林鑫为该工作的共同第一作者，谭蔚泓院士、杨宇研究员等为通讯作者。该工作得到了国家重点研发项目、国家自然科学基金等项目支持。

通讯 | 王璇

编辑 | 陈慧馨