一、 研究背景：从抗疫先锋到通用治疗平台

作为蛋白质表达的核心模板，信使核糖核酸（mRNA）在应对COVID-19疫情中凭借制造周期短、保护效力优及无基因组整合风险等优势，展现了卓越的临床潜力 。目前，mRNA技术已从传染病疫苗迅速拓展至癌症疫苗、蛋白替代治疗、细胞治疗及基因编辑等多个前沿领域，成为现代生物医学的重要补充。

二、 核心框架：结构-递送-应用的三位一体

近日，上海交通大学医学院分子医学研究院杨宇研究员团队在 Nano-Micro Letters（2026）发表综述文章，系统梳理了mRNA疗法的创新突破，构建了“结构优化奠定基础、递送系统突破壁垒、多元应用验证价值”的协同发展框架。

图1. mRNA结构优化、递送策略及临床/临床前应用的示意图。

1. 结构优化：破解稳定性与免疫原性瓶颈

针对mRNA易降解、易触发免疫反应的核心痛点，综述总结了全链条的优化策略 ：

• 基础组件调控：通过5’帽（如CleanCap）、3’poly(A)尾、UTR及ORF区的精准修饰与密码子优化，显著提升翻译效率。

• 核苷修饰：有效降低TLR介导的免疫识别。

• 技术革新：引入AI辅助设计（如LinearDesign算法）实现序列秒级筛选；开发自扩增RNA（saRNA）与环状RNA（circRNA）以延长表达周期并增强核酸酶抗性。

图2. mRNA结构优化策略。

2. 递送系统：突破体内靶向与效率障碍

递送系统的逐步迭代是mRNA临床转化的关键 ：

• 脂质纳米颗粒（LNP）：作为最成熟的载体，通过组分升级（如PCB-lipid替代PEG脂质）与配体修饰，实现了肺、T细胞等组织的特异性靶向 。

• 多元载体互补：蛋白/多肽载体凭借高生物相容性、聚合物载体通过功能定制、细胞外囊泡（EV）利用低免疫原性优势，共同丰富了递送工具箱 。

图3. 基于脂质的mRNA递送系统。

3. 应用领域：开启精准医疗新篇章

mRNA技术的应用版图正持续扩张 ：

• 疫苗领域：涵盖广谱流感多价疫苗、个性化肿瘤新抗原疫苗（如mRNA-4157） 。

• 治疗领域：在丙酸血症的蛋白替代、体内CAR-T细胞原位生成以及基于CRISPR-Cas9的基因编辑中展现出巨大价值 。

图4. mRNA蛋白替代疗法。

三、 面临挑战与未来展望

尽管前景广阔，但mRNA疗法仍需应对储存运输条件严苛（需低温）、生产规模化成本高、长期安全性有待评估以及个性化筛选精准度不足等挑战 。

未来路径： 通过AI赋能序列设计、优化冻干技术以提升稳定性、建立标准化生产与质控体系，mRNA疗法正加速迈向个性化与精准化的新时代 。